SGLT2 inhibitoren zijn origineel ontwikkeld om de glycemie te doen dalen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 door inhibitie van de sodium-glucose cotransporter 2 ter hoogte van de proximale tubulus van het nefron. Zo wordt de reabsorptie van glucose en natrium geblokkeerd met een hogere excretie als gevolg.

Daarnaast inhiberen ze ook natriumreabsorptie door inhibitie van de NHE3 (natrium hydrogen exchanger 3).

Het werkingsmechanisme bij hartfalen patiënten wordt nog onderzocht, maar blijkt meer te zijn dan inhibitie van de SGLT2 alleen. Het werkingsmechanisme is multifactorieel en situeert zich op de cardiometabole-renale as:

• toename van natriurese en daling van het circulerend volume, hemoconcentratie
• afname van het lichaamsgewicht door glucosurie en verlies van calorieën via de urine
• daling van de bloeddruk
• afname van de intraglomerulaire druk en afname van albuminurie door renoprotectieve compensatoire mechanismen.
• invloed op het epicardiale vet en adipokines
• directe cardioprotectieve effecten: toename van ketonen gebruik door myocard, toegenomen energieproductie in myocyten (ATP), afname van hypertrofie en fibrose, reductie van natrium overload in myocyten,...
• afname van systemische en myocardiale inflammatie en oxidatieve stress
• ...

• Reductie van CV dood (ongeveer 15% risico reductie)
• Reductie van hospitalisaties voor hartfalen (ongeveer 30% risico reductie)
• Reductie van een eerste HF hospitalisatie of cardiovasculaire dood (ongeveer 25% risico reductie)
• Afremmen van achteruitgang van de nierfunctie op langere termijn met daling van renale eindpunten zoals end-stage renal disease en nood aan dialyse, dood door renale oorzaak (ongeveer 25% risico reductie)

Trials: SGLT-2 inhibitor versus placebo

• Diabetes mellitus type 2: DECLARE (dapagliflozine), EMPA-REG-Outcome (empagliflozine)
• HFrEF (SGLT-2 inhibitor bovenop HFrEF therapie met RAAS-blokker en beta-blokker): DAPA-HF (dapagliflozine), EMPEROR-Reduced (empagliflozine)
• HFmrEF en HFpEF: DELIVER (dapagliflozine), EMPEROR-Preserved (empagliflozine)
• Chronische nierinsufficiëntie: DAPA-CKD (dapagliflozine) , EMPA-Kidney (empagliflozine)

Bewezen effecten (zowel bij patiënten met als zonder diabetes mellitus):

• Vooral reductie van hospitalisaties of urgente medische controles vanwege progressief hartfalen.
• Afname van dyspnoe en verbetering van de levenskwaliteit.
• Lichte reductie van cardiovasculaire mortaliteit.
• Reductie van progressieve nierinsufficiëntie en nood aan dialyse: renoprotectief effect op lange termijn.

1. Diabetes mellitus type 2 

• Terugbetalingscriteria:
  • HbA1c tussen 7 en 9 %
  • ondanks al minstens 1 antidiabeticum
  • en ≥ eGFR 30 ml/min

2. Hartfalen

• Opstart en attest door cardioloog. Verlenging van de terugbetaling door cardioloog, geriater of internist.
• HFrEF
  • Terugbetalingscriteria (empagliflozine en dapagliflozine):
    • LVEF ≤ 40%
    • NYHA II-IV
    • eGFR ≥ 20 ml/min
    • geen diabetes mellitus type 1
    • onder optimale dosis ACE-inhibitor of ARB
• HFmrEF en HFpEF
  • Terugbetalingscriteria (empagliflozine en dapagliflozine):
    • LVEF > 40%
    • NYHA II-IV
    • geen diabetes mellitus type 1

3. Chronische nierinsufficiëntie

• Terugbetalingscriteria (dapagliflozine en empagliflozine):
  • eGFR < 60 ml/min
  • met albuminurie en uACR ≥ 200 mg/g (urinaire albumine creatinine ratio)
  • geen diabetes mellitus type 1

• Nieuwe standardtherapie: Forxiga (dapagliflozine) of Jardiance (empagliflozine) 10 mg per dag.
• Altijd proberen te associeren, volgens de terugbetalingscriteria.
• Start aan 10 mg per dag, zonder noodzaak optitratie of hogere dosissen.
• Geen noodzaak tot opvolgen van nierfunctie, ionogram of bloeddruk.

• Bij opstart kan lichte dehydratatie en hypotensie optreden. Het is soms mogelijk en nodig om het lisdiureticum te reduceren of te staken gezien de SGLT2 inhibitoren tevens een mild diuretisch effect hebben en het effect van lisdiuretica versterken.
• SGLT2 inhibitoren kunnen na opstart een kleine daling in bloeddruk veroorzaken.
• Na het opstarten van een SGLT2 inhibitoren is er meestal een lichte daling van de nierfunctie (eGFR). Op lange termijn blijft deze dan wel langer stabiel. SGLT2 inhibitoren zijn nefroprotectief. Bij een te sterke diurese, gewichtsdaling of tekens van dehydratatie moeten lisdiuretica gereduceerd of gestopt worden.
• Veilig te gebruiken en bewezen benefit bij chronische nierinsufficiëntie met een eGFR tot 25-30 ml/min.

• Ernstige nierinsufficiëntie met een eGFR < 15-20 ml/min of dialyse.
• Voorgeschiedenis van ketoacidose onder therapie met een SGLT2 inhibitor, zonder duidelijk aantoonbare oorzaak.
• Diabetes mellitus type 1.
• Herhaalde (mycotische) urinaire infecties.

• Genito-urinaire schimmelinfecties (candida)(door glucosurie):
  • Goede genitale hygiëne na te streven.
  • Bij tekenen van een urinaire infectie (roodheid, jeuk of witverlies), pijn of ongemak bij urineren: meteen te evalueren en eenmalig Diflucan 150 mg per os voor te schrijven.
    LET OP voor de interactie met eventuele NOAC’s: niet te combineren! De NOAC wordt dan best gedurende 2 dagen niet genomen, namelijk op de dag van de inname van Diflucan en de dag nadien.

• Ketoacidose.
  Zeldzame, maar gerapporteerde bijwerking.
  Alarmsymptomen: nausea en braken, epigastrische pijn, overmatige dorst, snelle en diepe ademhaling, verwardheid, slaperigheid.
  • SGLT2 inhibitoren daarom NIET innemen bij diarree, braken of een ernstige infectie.
  • SGLT2 inhibitoren daarom NIET innemen bij niet eten of noodzaak om nuchter te zijn voor een operatie of een onderzoek.